酶工程領域重要里程碑：AI首次“從零開始”設計蛋白酶

在新一期《科學》期刊上，諾貝爾獎得主、美國華盛頓大學的大衛·貝克及其團隊發表了一篇突破性研究論文：他們首次利用人工智能（AI）技術，從零開始設計了具有復雜活性位點的絲氨酸水解酶。這項成就標志著酶工程領域的一個重要里程碑，表明現在人們有能力設計出具有天然酶活性的酶，并且這些人工設計的酶還具備實際應用潛力。

AI從頭設計絲氨酸水解酶示意圖。圖片來源：《科學》

傳統方法在設計能夠催化特定化學反應的酶時，面臨巨大挑戰，主要是因為將活性位點整合到預先存在的蛋白質結構中時，往往會受到結構靈活性和活性位點預組織程度的限制，從而影響催化效率。盡管化學手段可以在一定程度上克服這些問題，但最初計算設計的酶效率仍遠低于天然酶。

然而，隨著深度學習技術的發展，為從頭設計蛋白質提供了可能，尤其是對于那些擁有復雜活性位點的蛋白質，如絲氨酸水解酶——這是已知最大的一類酶家族之一。貝克團隊此次引入了一種名為PLACER（蛋白質—配體原子構象集合再現）的新型機器學習網絡，該網絡通過分析蛋白質骨架、氨基酸特性和結合分子的化學結構，來預測酶活性位點的精確原子排列。

團隊采用了名為RFdiffusion的技術來創建含有復雜催化位點的蛋白質，并使用PLACER評估這些蛋白質的活性位點組織情況。最終，他們成功設計出了功能性絲氨酸水解酶，這些酶僅需最小化的活性位點規范就能有效地催化酯水解反應。此外，這種方法還在低通量篩選過程中發現了5種全新的酶折疊方式，這些方式不同于任何已知的天然絲氨酸水解酶中的折疊，極大地擴展了這一古老酶家族的結構多樣性。

這項研究不僅代表了從頭設計酶的重大進步，也為開發更高效的催化劑開辟了新途徑，同時對理解和擴展酶的功能性具有重要意義。